Theo đó CB650R được xem là mẫu xe thay thế cho CB650F nhắm vào phân khúc hạng trung vốn có lượng người chơi đông đảo. Tổng thể phiên bản 2021 vẫn không quá nhiều khác biệt so với thế hệ cũ nhờ áp dụng triết lý thiết kế Neo Sport Café với phong cách retro được áp dụng từ CB150R đến CB1000R.
Mặc dù tổng thể không có sự khác biệt nhưng theo thông số nhà sản xuất thì phiên bản 2021 được nâng cấp bộ phận giảm xóc phía trước dạng Up side dow đến từ thương hiệu Showa Separate Function Big Piston (SF-BP) có đường kính 41mm.
Để tăng hiệu suất, Honda đã đặt một van điều tiết áp suất trong ống phuộc và cơ cấu lo xo mang hiệu quả giảm xóc tốt hơn mà vẫn giảm được trong lượng giúp nhẹ xe hơn. Phía sau, Honda CB650R vẫn sử dụng giảm xóc đơn với 7 cấp độ điều chỉnh như thế hệ trước.
Phần đuôi xe cũng được thay đổi với thiết kế sắp đặt liền lạc, góc cạnh hơn. Hơn nữa, ổ khóa mở yên được đặt ẩn phía dưới thay vì bề mặt bên cạnh. Việc đạt như vật giúp chiếc xe có thẩm mỹ và suôn mượt hơn.
Hệ thống phanh không có nhiều thay đổi ở phía trước với bộ kẹp phanh 4 piston cùng đĩa đôi đường kính 310nm, nhưng phía sau có sự khác biệt với đĩa 240mm cùng kẹp phanh 1 piston đi kèm ABS 2 kênh tiêu chuẩn.
Khác biệt không nhiều ở ngoại thất, nhưng ECU của xe được thay đổi lại cùng các thùy cam, thời gian nạp xả, bộ xúc tác, ống xả,… để đáp ứng các yêu cầu về tiêu chuẩn khí thải Euro 5 tại thị trường châu Âu.
Đông cơ của Honda CB650R 2021 vẫn như cũ với 4 máy DOHC, công suất 93.8Hp, 63Nm không quá khác biệt. Tuy nhiên CB650R đã được thay đổi vị trí tay lái để tăng tính khí động học với góc tay lái từ 32 lên 35 độ giúp cải thiện khả năng xử lý linh hoạt tốt hơn ở tốc độ học, nhất là trong khúc cua gấp. Ngoài ra các tấm ốp 2 bên được tái thiết kế giúp tối giản hơn, các tấm chắn bùn sau được làm từ thép, thay thế cho chất liệu nhựa như trước đây.
Tại Việt Nam, Honda CB650R hiện đang được bán với mức giá 245.99 triệu đồng còn phiên bản facelift tại châu Âu có mức giá từ 8.9 - 9.200 Usd khoảng 207.5 - 214.5 triệu đồng cho 2 phiên bản phanh thường hoặc ABS 2 kênh cùng 4 lựa chọn màu sắc trong đó với màu xám mới - Pearl Smoky Grey cùng 3 màu cũ là Đen - Matt Gunpowder Black Metallic), Đỏ - Candy Chromosphere Red) và Xanh - Matt Jeans Blue Metallic.
Bộ đôi xe thể thao từ nhà Honda có hàng loạt các thay đổi về màu sắc và các chức năng để đáp ứng tốt hơn nhu cầu từ người sử dụng.